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深度解讀:氧氣感應機制決定生命如何“向死而生”
日期:2019-10-09 10:23:13稿件來源:科技日報
      

科技日報記者 張佳星


10月7日,2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎由于發現了氧氣感知通路(生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制)而獲獎。


“沒有想到今天頒發的諾貝爾獎會授予氧氣感知機制的發現,它是非常基礎的研究,沒有明確的應用轉化,但又可以衍生出很多應用轉化。”10月7日,清華大學生命科學學院教授楊茂君對科技日報記者表示,這啟示我國學者,越是基礎的研究越有可能獲得諾獎。


“這是一項很偉大的發現,細胞對氧氣的響應對于生命的安危非常重要。”武漢大學中南醫院研究助理教授姬燕曉說。


然而,基礎研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的,這次的新科諾獎將向大眾普及3個需要人吐血記憶的專業詞匯:缺氧誘導因子(HIF)、希佩爾-林道(VHL,von Hippel-Lindau)基因促紅細胞生成素(EPO)


保障生命“安危”,體內的HIF?時刻在產生


缺氧、缺氧……當機體感受到氧氣不足時,HIF就好像一杯醒腦咖啡,激活體內的基因的轉錄,使得機體打起“十二萬分精神”應對低氧環境,比如召喚來EPO,要求紅細胞前來打CALL、增援。


正是研究缺氧如何引起EPO產生,把拉特克利夫和塞門扎引向了HIF的發現,以及整個氧氣感知通路的完善。


“但其實,即便是不缺氧的狀態下,你的體內也有HIF在不斷產生。”姬燕曉說,它并不是在缺氧的時候才產生,而是缺氧的時候才富集。


正常情況下,HIF一方面不斷產生,另一方面不斷降解。這其實是非常浪費資源的,與生命系統中集約的精神不太一致,而一般情況下,蛋白質生命活動的大分子是需要時才出現。這說明HIF在機體里非常重要,稍有一刻供應不上,機體就會由于擔心自己的“安危”而不安。“細胞和我們一樣,沒有水、營養物質可以殘喘,可是缺氧環境會讓它‘緊張的要死’,因此HIF必須時刻合成出來,氧氣充足時降解掉,不足時有保障。”姬燕曉說。


HIF的重要性還體現在它的迅疾富集速度上。“一旦機體意識到缺氧,比如腦梗、心臟缺血等,HIF會迅速在細胞里積累,只需要4-5分鐘就能夠達到很高的濃度。”姬燕曉說,這說明在正常狀態下,它的產生和降解速度都非常快。


在HIF不被需要的時候,它的一個亞基(HIF-1α)會被泛素化降解,使它無法成形。也就是說,泛素連接酶會過來給它打上一個“處理”的標簽,隨即便被拉到細胞中一個名為“蛋白酶體”的細胞器中降解。


但也有例外,VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失,很多富氧時不應表達的基因依舊在表達,這說明HIF沒有被成功降解。凱林發現 VHL 蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負調節 HIF-1(HIF家族成員之一)。凱林和拉特克利夫隨后的研究又發現了雙加氧酶在VHL 蛋白識別 HIF-1 的過程中發揮著重要的作用。


巧妙調節HIF,讓危重病人度過難關


“在臨床實踐中,我們可以通過上調HIF的水平,幫助心肌梗死或者腦缺血患者在缺血時度過難關。”姬燕曉說,上調HIF的手段是從事醫學研究學者孜孜以求的。


例如中國醫學科學院阜外醫院心血管內科教授唐熠達此前在《肝臟病學》上發表了相關論文顯示,研究團隊發現了一種因子可以將降解時HIF頭上的“處理”標簽去掉,使得HIF由于得不到降解而提升,進而保護肝臟缺血再灌注的損傷。“這類因子被稱為HIF激活劑。我們確定了MCPIP1-HIF-1α軸作為一個重要的途徑,可能是肝臟缺血再灌注損傷干預的良好靶點。”


“對于癌癥,則需要探索下調HIF的救治方案。因為一些腫瘤的生長,它往往會聚成一團的腫瘤,內部是是一種缺氧的條件,這個時候HIF在腫瘤里含量就會上升,幫助腫瘤生存。”姬燕曉說。由于腫瘤的生成離不開新生血管,如果促進降解HIF-1α或相關蛋白(如HIF-2α),就有望對抗惡性腫瘤。目前,已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。


獲得2019年諾貝爾生理學或醫學獎的氧氣感應機制研究在機體生理學研究上具有重要意義,比如其對于機體代謝、免疫反應和適應性運動能力等,同時許多病理學過程也會受到氧氣感應的影響,目前研究人員正在加快速度研究來開發新型藥物抑制或激活氧氣調節機制,從而有效治療貧血、癌癥和其它疾病。


對于正常人而言,氧氣的利用效率決定生命質量


“高等生物都進行有氧代謝獲取能量,生命的過程是將食物轉變成能量,并把氧氣轉變為水。”楊茂君說,人類很多疾病的產生都是由于氧氣的利用效率不高造成的。發現人體內的氧氣感知通路,不僅意味著發現了一個機體自帶的保護機制,還意味著獲得了調控氧氣利用率的鑰匙。


氧氣利用率決定著生命的質量,在體內氧氣的利用是很長的一條上下游通路。“大量的氧氣參與生命活動是在細胞線粒體內的呼吸鏈上,這可以是感知系統的下游。我們也在線粒體呼吸鏈中發現了缺氧狀態下關鍵蛋白質表達變化。”楊茂君說,因此氧氣的缺乏將帶動機體內部一個很大網絡的變化,而有效的應對、避免缺氧狀態的損傷是一個系統的工作。


“例如,老年癡呆癥的發生很大程度上由于氧氣利用效率不高。因此,利用氧氣進行充分的有氧代謝,對于健康人群來說,是非常有益的。”楊茂君表示,此次諾獎的授予也將啟示人們正確認識健康的本質。



責任編輯:陳可軒


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